Апратоксин А - Apratoxin A

Апратоксин А
Апратоксин A.svg
Имена
Название ИЮПАК
(2S, 3S, 5S, 7S, 10S, 16S, 19S, 22S, 25E, 27S) -16 - [(2S) -бутан-2-ил] -7-трет-бутил-3-гидрокси-22- (4 -метоксибензил) -2,5,17,19,20,25-гексаметил-8-окса-29-тиа-14,17,20,23,30-пентаазатрицикло [25.2.1.010,14] триаконта-1 (30) , 25-диен-9,15,18,21,24-пентон
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
Характеристики
C45ЧАС69N5О8S
Молярная масса840,12426 г / моль
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Апратоксин А - вторичный метаболит цианобактерий, известный как мощный цитотоксический морской натуральный продукт.[1][2][3][4][5][6] Это производное семейства цитотоксинов Apratoxin.[2] Смешанный пептид-поликетидный природный продукт происходит от пути поликетидсинтазы / нерибосомальной пептид-синтазы (PKS / NRPS). Этот цитотоксин известен тем, что вызывает остановку клеточного цикла в фазе G1 и апоптоз.[5] Активность этого натурального продукта сделала его популярной мишенью для разработки противоопухолевых производных.

Структурные характеристики и определение

Апратоксин A представляет собой смешанную пептидно-поликетидную циклическую структуру, как показано выше. Он имеет тиазолиновое кольцо, фланкированное поликетидными сегментами, один из которых имеет необычный паттерн метилирования. Структура была выяснена с помощью спектрального анализа, включая несколько методов 2D ЯМР. Абсолютную конфигурацию аминокислотных сегментов определяли хиральным методом. ВЭЖХ анализ.[5]

Биосинтез

Апратоксин А происходит по пути биосинтеза апратоксина.[2] Рисунок 1 описывает предлагаемый биосинтетический путь апратоксинов. Путь биосинтеза апратоксина представляет собой организацию модульной смешанной поликетидсинтазы / нерибосомальной пептидной синтазы типа I (PKS / NRPS). Генетически кластер биосинтетических генов размером 58kb состоит из 12 открытых рамок считывания (ORF), как показано на рисунке 1.

Модули и домены

Каждый поликетид-синтазный модуль типа I состоит из нескольких доменов с определенной функцией, разделенных короткими спейсерами. Нерибосомные пептиды синтезируются множеством специализированных ферментов NRPS. Из-за структурного и механического сходства между поликетидным и нерибосомным биосинтезом, апратоксин A включает модули обоих путей биосинтеза.

Для биосинтеза апратоксина А предлагаются следующие домены:

Рисунок 1, Предлагаемый биосинтез апратоксина А.[2]

Этапы

Растущая цепь, показанная на рисунке 1, передается от одной тиоловой группы к другой за счет транс-ацилирования и высвобождается в конце за счет циклизации, стимулированной ферментом циклазой. В АСР загружается трет-бутилтиоэфир. Сегмент удлиняется и обрабатывается KR на первом карбонильном сегменте. Происходит еще одно удлинение ацетил-SCoA, и ACP переносит поликетидную часть, которая должна быть модифицирована в бета-гидроксильном положении, соответствующем тиоэфиру, в метилкарбоновую кислоту. Происходит дегидратация и декарбоксилирование. В конце концов, модификация пост-пути метилирует бета-гидроксильное положение, в то же время создавая стереоцентры для другого метила (из сегмента метил-малонилСоА) и двух других гидроксилов. Поликетидный сегмент транс-ацилируется в следующий модуль для NRPS. Во время NRPS тиоазолин образуется до загрузки каких-либо пептидных сегментов. Конечная структура циклизуется с помощью механизма типа "добавление-исключение". Стереохимия пептидных сегментов определяется активным участком субстрата на каждой ферментативной стадии.

Фармакологическая значимость

Метаболиты цианобактерий обычно полезны при лечении рака. В частности, было обнаружено, что апартоксин А является мощным цитотоксином для раковых клеток. Было обнаружено, что он чрезвычайно цитотоксичен как в исследованиях in vitro, так и in vivo.[5] Было обнаружено, что апартоксин А вызывает остановку клеточного цикла в G1-фазе и апоптоз.[4] Хотя было проделано много работы для понимания механизма действия этого цитотоксина, нет четкого понимания того, как апратоксин А опосредует противоопухолевую активность в клетке.[2][3][4][5] Кроме того, апратоксин А не обладает необходимой селективностью, чтобы быть потенциальным противоопухолевым агентом, хотя многочисленные отчеты показали дифференциальную цитотоксичность в 60 линиях опухолевых клеток.[2]

Рекомендации

  1. ^ Сделай это.; Numajiri, Y .; Munakata, A .; Takahashi, T .; Орг. Lett., 2006, 8, 531-534
  2. ^ а б c d е ж Grindberg, R.V .; Ishoey, T .; Brinza, D .; Esquenazi, E .; Coates, R.C .; Liu, W .; Gerwick, L .; Dorrestein, P.G .; Певзнер, П .; Lasken, R .; Gerwick, W.H .; PLOS ONE, 2011, 6, 1–12
  3. ^ а б Liu, Y .; Закон, Б.К .; Luesch, H .; Мол. Фарм., 2009, 76, 91-104
  4. ^ а б c Luesch, H .; Chanda, S.K .; Raya, R.M .; De Jesus, P.D .; Orth, A.P .; Уокер, J.R .; Belmonte, J.C.I .; Шульц, П.Г .; Nat. Chem. Биография, 2006, 2, 158-167
  5. ^ а б c d е Luesch, H .; Yoshida, W.Y .; Moore, R.E .; Paul, V.J .; Corbett, T.H .; Варенье. Chem. Soc., 2001, 123, 5418-5423
  6. ^ Magarvey, N.A .; Beck, Z.Q .; Голакоти, Т .; Ding, Y .; Huber, U .; Hemscheidt, T.K .; Abelson, D .; Moore, R.E .; Sherman, D.H .; ACS Chem. Bio., 2006, 1, 766-779.

внешняя ссылка