HsTx1 - HsTx1

HsTx1 это токсин из яда скорпиона Heterometrus spinifer. HsTx1 - очень мощный ингибитор крысиного Kv1.3 потенциалзависимый калиевый канал.[1]

Этимология

HsTx1 означает Heterometrus spinifer Токсин 1. Систематическое название этого токсина - α-KTx 6.3.[2]

Источники

HsTx1 производится Heterometrus spinifer, также известный как азиатский гигантский лесной скорпион или малазийский черный скорпион.

  • Идентификатор таксона: 118530[3]

Структура

HsTx1 характеризуется одной полипептидной цепью из 34 аминокислотных остатков, содержащей 8 остатков цистеина и амидированный С-конец. Его ядро ​​имеет гидрофобную структуру, а в основе - один α-спираль и два β-листы области, которые соединяют концы N-терминала и C-терминала. Вся структура сшита 4 дисульфидные мостики.[4] Токсины скорпиона, которые блокируют потенциалзависимые калиевые каналы, имеют высококонсервативный триплет аминокислот в положениях 23, 25 и 26, который, как полагают, играет роль в сродстве к каналам. Также существуют два высококонсервативных аминокислотных остатка (один положительно заряженный, а другой - ароматический), которые считаются критическими для связывания со специфическими α-субъединицами калиевого канала в зависимости от их положения в последовательности. HsTx1 имеет триплет в своей последовательности, но не проявляет гомологии в дублетной последовательности, что указывает на то, что он может связываться с разными субъединицами в канале.[4]

Гомологии и категории

Яд скорпиона обычно содержит разные токсины, которые могут влиять на физиологическое функционирование нервная система связывание сайтов и блокирование активности потенциалзависимые ионные каналы. Основные цели этих токсинов: калиевые каналы и натриевые каналы. На основании сравнения аминокислотных последовательностей эти токсины классифицируются на 4 группы (3). Токсин HsTx1 относится к четвертой группе, в которую также входят токсины Pi1, Pi2 и Pi3 (из Pandinus imperator скорпион) и Мауротоксин (MTX, от Скорпион Мавр скорпион). Основными структурными характеристиками являются наличие 34 аминокислотных остатков и 3 или 4 Дисульфидные мостики.[1]Токсины четвертой группы имеют 50% -70% идентичности последовательностей, перекрывающихся друг с другом. В целом последовательность HsTx1 имеет сродство только 32-47% с таковой у токсинов, принадлежащих к группе трех дисульфидных мостиков. Несмотря на это, их трехмерные каркасные структуры похожи.[1][4] Внутри четырех мостиковых групп существует большая структурная гомология между Pi1 и MTX, чем с HsTx1, поскольку HsTx1 не имеет одинакового положения остатков цистеина, ответственных за сульфидные связи в его последовательности.[4] Эти различия в гомологии могут объяснить различия в фармакологической активности, такой как связывание HsTx1 с большей аффинностью и специфичностью по отношению к Kv1.3.

Цель и способ действия

HsTx1 - один из самых эффективных пептидных ингибиторов Kv1.3 каналов с IC50 12 пМ. В отличие от других токсинов из того же семейства, HsTx1, по-видимому, не влияет на апамин -чувствительный кальций-зависимый калиевый канал.[1]Считается, что аффинность и взаимодействие с калиевым каналом зависят как от аминокислотной последовательности токсина, так и от модификации его С-конца. Было обнаружено, что амидированная форма может играть роль в более высоком сродстве к калиевому каналу. Положительно заряженные остатки токсина взаимодействуют с отрицательно заряженными остатками в канале электростатическим и Силы Ван-дер-Ваальса.[5]Токсин вызывает обратимый блокирующий эффект за счет образования двух солевых мостиков и шести водородные связи в устье поры канала. Считается, что пять критических остатков взаимодействуют с каналом: Y26, K29, M31, N32, R39.[1][4][5]

Исследование

Поскольку пептидные токсины обычно имеют высокое сродство к своим мишеням, небольшая доза, необходимая для выявления эффектов, делает их хорошими кандидатами для лечения, направленного на специфическое и эффективное блокирование потенциалзависимые ионные каналы. Теперь цель состоит в том, чтобы преодолеть диапазон аффинности, который обычно включает более одного типа каналов, чтобы эффекты можно было целенаправленно нацеливать и не было побочных эффектов.[6]Каналы Kv1.3 регулируются с повышением в активированных Т эффекторные клетки памяти в людях. Изучение блокаторов Kv1.3, таких как HsTx1, может привести к новым методам лечения аутоиммунные расстройства Такие как рассеянный склероз, ревматоидный артрит и диабет 1 типа.[7][8]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Лебрен, Бруно (1997). «Токсин с четырьмя дисульфидными мостиками, с высоким сродством к потенциалозависимым K + каналам, выделенный из яда Heterometrus spinnifer (Scorpionidae)». Биохимический журнал: 321–327.
  2. ^ https://www.uniprot.org/docs/scorpktx.txt
  3. ^ Таксономия. «Токсин HsTX1».
  4. ^ а б c d е Саварин, Филипп (1999). «Структурные и функциональные последствия наличия четвертого дисульфидного мостика в коротких токсинах скорпиона: структура раствора ингибитора калиевых каналов HsTX1». Белковая наука. 8: 2672–2685. Дои:10.1110 / пс. 8.12.2672. ЧВК  2144240. PMID  10631983.
  5. ^ а б Фэн, Мао. «Структурно-функциональное исследование ингибитора калиевых каналов HsTx1» (PDF).
  6. ^ Куючак, Сердар (2014). «Вычислительные подходы к разработке сильнодействующих и селективных аналогов пептидных токсинов в качестве новых терапевтических средств». Медицинская химия будущего. 6: 1645–1658. Дои:10.4155 / fmc.14.98. ЧВК  4295922. PMID  25406005.
  7. ^ Вульф, Х (2003). «Управляемый по напряжению канал Kv1.3 K + в эффекторных Т-клетках памяти как новая мишень для РС». Журнал клинических исследований. 111: 1703–1713. Дои:10.1172 / JCI200316921. ЧВК  164298.
  8. ^ Рашид, М. Харунур (2014). «Мощный и Kv1.3-селективный аналог токсина скорпиона HsTX1 в качестве потенциального терапевтического средства при аутоиммунных заболеваниях». Научные отчеты. 4. Дои:10.1038 / srep04509. ЧВК  3968461. PMID  24676092.